扫描电镜在药物制剂分析中的应用

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扫描电镜在药物制剂分析中的应用

2023-03-22

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将原辅料调配、造型后制得的药物制剂诸如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂等是市面上常见的药物类型。扫描电子显微镜具有分辨率高、景深大的优点，能够观察到清晰的显微组织形貌并且对药物成分进行分析，是药物制剂分析中的有力设备。

PART1. API 和辅料物质的晶型和晶习研究

药物分子通常有不同的固体形态包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。利用 XRD 可以快速定性地对药物晶体的晶型进行研究，而扫描电镜（SEM）可以更直观的观察晶粒形状，并对晶体分散和黏连情况进行表征。

不同药物晶体的扫描电镜图2

不同药物晶体的扫描电镜图

不同药物晶体的扫描电镜（SEM）图

对于多晶型药物，由于晶格结构的不同，其溶解度也不同，可能会对制剂特性产生明显的影响，如对难溶性药物的口服固体制剂而言，主要是对溶出特性产生影响，从而影响药物的体内吸收。因此，对于多晶型药物的口服固体制剂，在产品研发阶段，对原料药进行必要的晶型研究有利于选择一种在制剂加工工艺或临床治疗学上有意义的晶型，同时避免因晶型因素导致的临床不安全或疗效降低等问题的发生。

如下述案例中所示研究选择 2 家企业生产的 2 种晶型的阿莫西林原料，采用相同的处方制备胶囊，溶出曲线存在明显差异：A 企业原料制得的胶囊溶出迅速，5min 时的累积溶出量超过或接近 80% ; B 企业原料制得的胶囊溶出缓慢，至 30min 时累积溶出量接近 80%。通过扫描电镜分析发现，2 家企业生产的阿莫西林原料分别为柱状晶和针状晶，针晶状阿莫西林对于制剂的溶出不利导致了其溶出曲线缓慢。

不同厂商生产阿莫西林原料的扫描电镜SEM图

不同厂商生产阿莫西林原料的SEM图

并且，Phenom 还提供了全自动的颗粒分析系统，可以对分散开的粉体颗粒的粒径、形状参数进行全自动统计分析，如下述案例所示为对两种不同粉体原料的长径比进行统计，可以发现，相较于柱状的粉体原料，等轴状的粉体具有更大的长径比分布。

不同粉体原料的颗粒形态统计结果

PART2. 制粒工艺的研究分析

在制剂生产过程中，不论是中药制剂还是西药制剂都不可避免涉及到制粒过程，对于提高颗粒成品质量确保临床药效，制粒工艺都是十分重要的。常用的制粒技术包括湿法制粒、干法制粒、快速搅拌制粒、喷雾制粒等等。利用扫描电镜可以对不同制粒工艺制得的制剂颗粒微观形貌、粉体特征进行分析。如下述案例所示，分别为不同品牌生产的喷雾干燥甘露醇，可以发现，A 品牌的甘露醇表面存在均匀的疏松多孔结构，而 B 品牌的甘露醇表面更多的为光滑无孔。

不同厂商喷雾干燥制备甘露醇的扫描电镜 SEM 图

不同厂商喷雾干燥制备甘露醇的扫描电镜（SEM）图

疏松多孔的表面结构意味着更高的孔隙率、更大的表面积和更好的可压性，这种多孔结构能够帮助水分快速进入片芯，从而改善片剂崩解和药物溶出。同时，均匀且密集的空隙也能够保障低剂量药物含量的均匀度。如下述案例所示分别为使用 A、B 两种甘露醇粉末压制的片剂，左图为使用多孔甘露醇 A 制得的片剂，右图为使用光滑甘露醇 B 制得的片剂，粉体用量均为 400 mg，主压力 10 kN。测试发现甘露醇 A 制得的片剂硬度为 190 N，甘露醇 B 制得的片剂硬度为 140 N，并且通过扫描电镜测试发现，甘露醇 A 压制的片剂表面空隙较多，意味着其仍有很大的压缩空间，而甘露醇 B 制得的片剂空隙较少，进一步压缩空间小。

利用不同甘露醇压制的片剂表面扫描电镜（SEM）图

PART3. 制剂的粒度和微观结构检测

对于吸入式制剂，包括气雾、液雾和粉雾等，不论以何种形式，粒度检测都是其质量控制不可或缺的一环，粒度的大小、均一性和稳定性会直接影响药物的安全性和有效性。激光粒度仪是快速有效的粒度检测手段，但单一的粒度测试结构有时会给制剂的性能评判带来误导。如下述案例所示，两种粉体具有相似的粒度分布结果，但通过扫描电镜分析可以发现，其中一种粉体还具有更小的一次粒径，这使得两种粉体在表面活性、粗糙度、空隙率、流动性等方面会有较大的差异。

不同微观结构粉体粒度分布图和扫描电镜图

对于吸入式粉剂，辅料表面的粗糙结构还对其API负载能力有一定影响。如下述案例中（A）、（B）分别为瑞德西韦的扫描电镜表面形貌图和能谱元素分布图，通过 N 元素成像对 API 负载情况进行分析。可以发现，API 更多分布在辅料表面的凹陷处，在光滑或外凸的表面 API 分布很少。

吸入式粉剂表面 API 负载情况的扫描电镜分析

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